貧血分為多種類型 ，包括缺鐵性貧血 、再生障礙性貧血 、地中海貧血等 ，其中鐵缺乏引起的缺鐵性貧血（iron deficiency anemia ，IDA）最為常見,據世界衛生組織（World Health Organization ，WHO）報告 ，在兒童及孕婦等主要貧血人群中 ，IDA發病率高於50%[1] 。貧血會增加婦女 、兒童的死亡率及患病率 ，影響兒童的認知發育 ，造成勞動能力下降等 。
IDA以口服鐵劑治療為主 ，如不能耐受口服鐵劑 、依從性差或口服鐵劑治療效果不佳 ，需采用靜脈鐵劑治療 。
盡管臨床上能夠計算出患者所需的補鐵量 ，但如何將鐵安全且迅速地輸送到患者體內仍是一大挑戰 。鐵在人體內的轉運過程中 ，如果靜脈鐵劑不穩定 ，就會出現遊離鐵 ，包括磷酸鹽結合鐵 ，檸檬酸結合鐵 ，白蛋白結合鐵 ，乙酰膽堿結合鐵等 。遊離鐵會增加多種不良反應風險 ，比如心血管風險 、感染風險 、輸液反應風險以及其他疾病等 。因此 ，遊離鐵是評估靜脈鐵劑安全性的重要指標 。
隨著醫藥技術不斷發展 ，靜脈鐵劑也在不斷變革 ，目前已有三代靜脈鐵劑 。
第二代靜脈鐵劑的外殼所含的多糖單位較少 ，分子更小使免疫原性較低，發生不良事件風險也更低 。但由於支鏈結構及碳水化合物與鐵的結合不穩定 ，依然有部分遊離鐵容易被釋放 ，產生氧化應激 ，增加心血管及感染和多器官損傷等嚴重不良反應的發生風險 。因此 ，在臨床應用中並不能單次大劑量輸注 ，導致對鐵需求量較大的患者 ，需要在數天甚至數周內重複補鐵 ，如蔗糖鐵注射液 。
第三代靜脈鐵劑改進了碳水化合物外殼與鐵結合的結構 ，穩定性更高 ，遊離鐵釋放更少 ，免疫原性更低 ，可在短時間內給予更高劑量 ，如羧基麥芽糖鐵注射液[2] 。
一 靜脈鐵劑BE的法規要求
靜脈鐵劑主要是為了補充人體內的儲存鐵量 ，注射後短期內人血清內蓄積大量的藥物鐵 。之後注射的藥物鐵通過網狀內皮係統中巨噬細胞的胞吞被機體攝取 ，利用溶酶體的酸性還原環境 ，促使鐵從複合物中解離出來 ，鐵與鐵蛋白結合暫時存儲在巨噬細胞內 ，形成儲存鐵 。當機體需要鐵時 ，這些儲存鐵以二價鐵的形式 ，通過膜鐵轉運蛋白轉運到巨噬細胞外 ，氧化為三價鐵 ，並與轉鐵蛋白結合形成結合鐵轉運至骨髓或肝髒 ，發揮作用 。若藥物鐵不穩定，被巨噬細胞攝取前則會在血清中釋放出遊離鐵 。
因此 ，在注射鐵劑後 ，血清內可以檢測到藥物鐵 、結合鐵和遊離鐵三種鐵的存在形式 。三種形式的鐵量加起來被稱為總鐵 。
（1）分析測試要求 ：不同國家和地區有所差異 。以蔗糖鐵注射液為例 ，FDA認為原型藥物是體現製劑差異最敏感的成分 ，因此首選是測定血清中藥物鐵的濃度 。隻有當藥物鐵濃度無法被直接測定時 ，可以通過總鐵減去結合鐵的方式估算藥物鐵濃度。EMA則要求血清中的總鐵和轉鐵蛋白結合鐵分別生物等效 。
（2）受試者入組要求 ：由於二代鐵單次輸注鐵量較小 ，所以蔗糖鐵等二代靜脈鐵劑可以納入健康受試者進行試驗 。而三代鐵單次輸注量大 ，健康人使用風險高 ，因此需要納入缺鐵性貧血患者進行試驗 。總體而言 ，三代鐵劑BE難度大於二代鐵劑 。
二 靜脈鐵劑BE難點
1.臨床操作難度大
靜脈鐵劑一般以緩慢注射的方式經靜脈給藥 ，輸注時間在5-10分鍾 。注射劑在體內呈零級吸收 ，因此靜脈鐵劑達峰時間一般在10-15分鍾 。輸注速度會顯著影響到鐵劑在體內的吸收和分布速度 ，導致BE不等效 。在BE試驗過程中 ，如何控製輸注藥量和輸注速度的一致性是BE等效的關鍵難點 。
2.分析檢測難度大
靜脈輸注鐵劑後 ，人血清內存在藥物鐵 、結合鐵 、遊離鐵等多種形式 ，如何將幾種形式的鐵從基質中分離並準確測定 ，是分析測試階段的關鍵問題 。另外 ，鐵元素在自然界中普遍存在 ，因此試驗耗材 、儀器管道的基質效應也會影響試驗結果 。
3.安全性風險高
靜脈鐵劑存在較強的免疫原性 ，可能引起具有潛在致命風險的過敏反應或過敏樣反應 。本品輸注速度過快時可能引發嚴重的低血壓甚至休克 。因此在受試者篩選階段 ，需辨別合適的受試者人群入組 ，將風險前置並消除 。
4.受試者入組難度大
三代靜脈鐵劑需入組缺鐵性貧血患者 ，相比健康受試者而言更難入組 ，難以一批次完成試驗 。
三 彩運來靜脈鐵劑BE優勢
截至目前，彩運來醫藥完成了蔗糖鐵注射液 、羧基麥芽糖鐵注射液等多個靜脈鐵劑BE項目 ，已掌握靜脈鐵劑BE試驗的關鍵要點 ，製定了完善的缺鐵性貧血患者招募策略 、患者管理 、輸注給藥 、受試者AE風險控製等一係列SOP ，且具有科學完整的分析方法 ，可大大降低非製劑因素帶來的BE風險 。
